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我国科大在提醒人类疱疹病毒的基因组包装机制方面获得重大突破

admin 2019-06-07 248人围观 ,发现0个评论

5月30日,《天然》杂志刊发了我国科大合肥微标准物质科学国家研讨中心、生命科学学院刘云涛博士、毕国强教授与合作者的研讨论文,该作业运用冷冻电镜初次解析了人类疱疹病毒基因组包装的要害机制以及病毒的DNA基因组结构,有助于防我国科大在提醒人类疱疹病毒的基因组包装机制方面获得重大突破备和操控疱疹病毒引发的多种疾病,并可望改造疱疹病毒用于靶向医治。

图1.人类I型单纯疱疹病毒(HSV-1)DNA通道蛋白的原子分辩率三维结构。(图片创造:王国燕、马燕兵)

疱疹病毒在天然界中广泛存在,在感染人体后能够引发多种疾病,包含带状疱疹、出世缺点、多种免疫系统疾病以及癌症。疱疹病毒包含囊膜、中间体蛋白层、衣壳和基因组四层结构,其间衣壳一般被视为一个正二十面体,其上有一个一起的DNA通道,是病毒基因组进出的当地。在疱疹病毒生我国科大在提醒人类疱疹病毒的基因组包装机制方面获得重大突破命周期中,最要害的进程之一便是将DNA剪切酶“招集”到该DNA通道上,辨认、包装和切开双链DNA,终究发生含有基因组的病毒粒子。当病毒基因组在病毒衣壳内装满后,会宣布某种信号,然后切除冗余的DNA以完结拼装。因为缺少病毒基因组和衣壳DNA通道的高分辩结构,人们关于病毒粒子的基因组包装进程知之甚少。

运用冷冻电镜解析生物大分子的原子分辩率三维结构已成常态,可是关于疱疹病毒基因组结构以及包装基因组的分子机器(即DNA通道)的结构解析依旧需求战胜诸多困难,如:1.疱疹病毒颗粒具有巨大的直径,导致关于每个病毒颗粒来说,只要部分区域在冷冻电镜成像时能够很好地处于成像焦平面,极大约束了结构解析的分辩率。2.一般对疱疹病毒结构的解析选用正二十面体对称的重构办法来取得高分辩衣壳结构,可是DNA通道和基因组不符合二十面体对称性。3.DNA具有双螺旋对称,DNA通道蛋白大致具有十二重对称性,而病毒极点的衣壳蛋白具有五重对称性,这种偶联的对称性不匹配极大地增加了结构解析的复杂度。

为了霸占这一难题,研讨人员建立了一套根据接连部分分类和对称性开释的重构办法,有用的从病毒的冷冻电镜照片中重建出DNA通道的原子分辩率结构和大部分基因组的三维结构,发现病毒基因组具有左手超螺旋的环绕办法和一个无序中心。从而,提出病毒能够通过序列辨认和构象传递两种办法感知和传递基因组包装的信号,并发现病毒运用“刚性结构-灵敏衔接”战略取得不匹配的对称性,这种不对称性导致的棘轮运动可能是病毒DNA转运进出衣壳的结构根底。

了解疱疹病毒DNA转运和基因组包装信号获取和传递的根本规矩,一方面,有望针对性用于疱疹病毒引起的疾病的防备和操控;另一方面,这些发现有助于对疱疹病毒进行改造,使其成为更有用的载体东西,并用于靶向医治或大脑神经环路示踪等;此外,病毒这种通过DNA超螺旋拼装办法来减轻基因组拼装进程中的DNA变形扭矩,关于提醒细我国科大在提醒人类疱疹病毒的基因组包装机制方面获得重大突破胞的基因组安排结构有学习含义。

该研讨展现了疱症病毒完好的非对称结构,取得了第一个真核生物病毒的DNA通道原子模型,也是第一次探测到DNA在通道里的歪曲状况。审稿人评论说,“作者选用最前沿的部分分类办法对疱疹病毒结构的完美解析,可谓高分辩冷冻电镜三维重建的匠心力作。”

图2.根据接亡羊补牢的故事连部分分类和对称性开释的高分辩冷冻电镜三维重构办法(上图);完好人类单纯疱疹病毒(HSV-1)的DNA通道蛋白和DNA基因组高分辩三维结构(下图)

这是我国科大合肥微标准国家研讨中心集成印象中心的又一里程碑式研讨成果。集成印象中心是合肥微标准物质科学国家研讨中心与生命科学学院为推动交叉学科开展而建造的立异研讨与公共技能渠道,由毕国强教授与我国科大81级校友周正洪博士一起担任筹建与运转办理,初期由两位教授联合培育的博士生张小康(现为浙江大学冷冻电镜中心副教授)详细担任规划和建造,中心于2009年开端建造,2010年末正式投入运转。

通过近十年开展,集成印象中心率先在国内建立了完善的多标准、多模态显微成像的技能办法与渠道,并培育了多位把握前沿交叉学科技能的青年科学家。近年来,特别是近两年来已宣布十余篇高水平研讨论文,在高分辩冷冻电镜、冷冻电镜断层重构原位成像、光电相关显微成像、光学超分辩活细胞成像、跨标准荧光显微三维重构成像等前沿技能的开展达到了世界抢先或一流水平,并在使用前沿显微成像技能解析生物大分子高分辩结构、神经突触超微结构与全脑功用图谱等方面取得了一系列重要打破。集成印象中心通过多年的开展与探究,成为集前沿显微成像技能开展与使用、人才培育和公共技能支撑为一体的立异研讨与前沿技能渠道。

该研讨得到科技部、微标准物质科学国家研讨中心的支撑。微标准集成印象中心、生命学院星云生物信息渠道为此项目供给来核算支撑。

(来历:我国科大新闻网)

原文出处:Liu YT, Jih J,Dai X, et al. Cryo-EM structures of herpes simplex virus type 1 portal vertexand packaged genome[J]. Nature. 2019 May 29;. doi: 10.1038/s41586-019-1248-6.

链接:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31142842/

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